Demon Slayer sijoittuu vanhaan Japaniin Taisho-aikakaudelle, vaikkakin tässä versiossa siinä onkin ihmislihaa syöviä demoneita seassa. Sarja seuraa Tanjiro Kamadon seikkailuja, hyvätahtoinen ja lempeä poika, joka asuu äitinsä ja viiden sisaruksensa kanssa vuorilla ja myy puuhiiltä ansaitakseen heille kaikille elannon.
Eräänä päivänä, kun Tanjiro on palaamassa töistä, eräs kyläläinen ehdottaa, että Tanjiro viettäisi yön talossaan, jotta hän ei joutuisi demonien hyökkäyksen uhriksi. Tanjiro suostuu, mutta kun hän lopulta palaa kotiin, hän huomaa, että vaikka hän selvisi yöstä ehjin nahoin, demoni tappoi hänen koko perheensä, paitsi hänen pikkusiskonsa Nezukon, joka on muuttunut demoniksi itse! Epätoivoisesti apua etsiessään Tanjiro kohtaa demoninmetsästäjän nimeltä Giyu Tomioka, joka huomaa, että Nezuko on kummasti säilyttänyt tarpeeksi ihmisyyttään halussaan suojella veljeään. Tästä sekä myös pojan taistelutaidoista yllättyneenä hän ehdottaa, että Tanjiro menisi tapaamaan hänen vanhaa mestariaan...
Näin alkaa Tanjiron seikkailu, jossa hänestä tulee todellinen demoninmetsästäjä, aikomuksenaan löytää sekä parannuskeinon siskolleen että perheensä murhaajan, samalla kun hän kohtaa odottamattomia ystäviä sekä haasteita matkan varrella.
